prof. Marcello Negri

Più di 20 anni fa è stata notata l’associazione di iperomocisteinemia (HHcy) con la malattia ischemica del miocardio e, in un tempo successivo, anche con le vasculopatie periferiche e le cerebropatie vascolari. Oggi, HHcy è riconosciuta come un fattore di rischio vascolare in quanto danneggia l’endotelio, tramite la produzione di dimetilarginina asimmetrica e ossido nitrico, e favorisce i processi trombotici, in pratica contribuisce all’instaurarsi dell’aterogenesi.

Omocisteina

L’omocisteina è un aminoacido normalmente presente in circolo, il più importante prodotto metabolico della metionina. Nel suo metabolismo è preponderante l’acido folico, detto anche folato o vit. B9. L’acido folico – per azione della metilentetraidrofolato reduttasi (MTHF-R), della metionina sintetasi e della cistationina sintetasi e delle vitamine B6 e B12 come cofattori – viene trasformato in metilentetraidrofolato (MTHF) che riduce i livelli ematico e intracellulare dell’omocisteina. Pertanto, si produce HHcy per carenza di acido folico nella dieta (soprattutto), carenza o modificazioni degli enzimi, in particolare MTHF-R (1), e/o carenza dei cofattori vitaminici B6 e B12.

Evidenze cliniche

La molteplicità degli attori del processo metabolico dà conto delle ombre che per diversi anni hanno complicato la conoscenza dell’argomento, per cui la presente nota è limitata ad alcuni trials più recenti. La correlazione tra HHcy – dovuta ad alterazioni geniche di  MTHF-R – e vasculopatia cardiaca è stata confermata in 208 pazienti (2). In 670 adulti e anziani seguiti per 15 anni, HHcy è risultata associata con la comparsa di patologie cardiovascolari e mortalità da ogni causa (3). In pazienti anziani che hanno subito un ictus acuto cerebrale HHcy è risultata avere valore predittivo sulla mortalità al momento della dimissione ma non durante il ricovero (4). HHcy è risultata correlata con rigidità del sistema arterioso nella popolazione maschile ma non in quella femminile; inoltre la rigidità non è risultata associata con l’entità dell’assunzione di folati né con la presenza di difetti di MTHF-R; l’autore ritiene necessari ulteriori studi (5). HHcy non è risultata associata con un profilo lipidico aterogenetico (6).

Molto interessanti sono le nuove acquisizioni riguardanti il campo neuropsichiatrico. E’ stato confermato il ruolo negativo di HHcy nell’evoluzione della m. di Alzheimer: in un ampio studio su pazienti e sperimentale su topi: HHcy contribuisce all’evento patologico tramite l’interazione fibrinogeno – beta-amiloide nei vasi e nel parenchima cerebrale (7). E’ probabile che le alterazioni endoteliali prodotte da HHcy giochino un ruolo nella patogenesi del m. di Parkinson (8). Confermata anche la responsabilità di HHcy nella comparsa di depressione  e  dimostrata l’utilità di dosi ridotte di folati e vitamine B6 e B12 (9).

Dieta

I maggiori veicoli di folati (100-300 microg/100g) sono le verdure, soprattutto asparagi, broccoli, carciofi, cavoli di Bruxelles, cavolfiore, cereali da colazione (negli USA sono disponibili anche supplementati con folato); seguono (30-100 microg/100g) la frutta soprattutto gli agrumi, la frutta secca, i legumi, pane e pasta integrali. Le uova contribuiscono con 50 microg/100g; le carni, il fegato e le frattaglie con 500 microg/100g, ma il loro consumo di solito è limitato.

A ben vedere l’osservanza della dieta mediterranea dovrebbe salvaguardare il nostro Paese dall’iperomocistenemia, tuttavia l’alta frequenza e gravItà delle condizioni morbose di cui costituisce un fattore di rischio, induce a suggerire da una parte l’inclusione del dosaggio dell’omocisteinemia negli screening, dall’altra di aumentare il consumo di cibi ricchi di folati che spesso sono trascurati come, ad esempio, noci, mandorle, nocciole.

Supplementazione

Attualmente MTHF viene prescritto in caso di HHcy in quanto risulta utile anche nell’evenienza di deficit di MTHF-R. Ne sono disponibili diversi prodotti farmaceutici, che tuttavia non sono in commercio in Italia. Pasquale Ambrosino et Al.(10), dell’università Federico II di Napoli, per primi hanno proposto uno schema ciclico di supplementazione: in 246 pazienti con lieve-moderata HHcy la somministrazione giornaliera di 5-MTHF a cicli di 4 settimane intervallate da sospensione di 8 settimane, ha assicurato – per i 2 anni della sperimentazione – una riduzione del 50-60% dell’omocisteinemia.

In Italia è disponibile l’acido folico – che alla dose di 5 mg al giorno – è in grado di produrre una diminuzione di circa il 25% dell’omocisteinemia. Pertanto, appare logico utilizzarlo secondo lo schema ciclico consigliato dai ricercatori di Napoli.. Qualora HHcy sia di grado medio-elevato si suggerisce di aggiungere vit. B6 (piridossina) ed eventualmente vit. B12 (dopo il suo dosaggio). 

Bibliografia

1.         M N Di Minno et Al. Homocysteine and arterial thrombosis: challenge and

       opportunity. Thromb Haemost 2010, 103,942.

2.         Y Y Chen et Al. Correlation between the 677C>T polymorphism in the

methylene tetrahydrofolate reduttasi gene and serum homocysteine levels in coronary heart disease. Genet Mol Res 2016 Mar 28, 15(1). Doi: 10.4238/gmr.15017238.

3.         J F Petersen et Al. Long-term prognostic significance of homocysteine in

      middle-aged and elderly. Biomarkers 2016 Mar 24:1-7. (Epub ahead of print).

4.         P Forti et Al. Homocysteinemia and early outcome of acute ischemic stroke in

      elderly patients. Brain Behav 2016 Apr 5 : e00460. (Epub ahead of print).

5.         I Wakabayashi. Homocysteine levels and arterial stiffness in the general

      population. J Artheroscler Thromb 2016 Apr 11. (Epub ahead of print).

6.         J R Lupton et Al. Serum homocysteine is not independently associated with an

      atherogenic lipid profile. Atherosclerosis 2016 Mar 26, 240: 59.64.

7.         Y C Chung et Al. Hyperhomocysteinemia exacerbates Alzheimers disease

Pathology by way of the Abeta-fibrinogen interaction. J Thromb Haemost 2016 Apr 19. doi: 10.1111/jth. 13340. (Epub ahead of print).

8.         S Kirbas et Al. Serum levels of homocysteine, asymmetric dimethylarginine and nitric oxide in

        patients with Parkinson’s disease. Acta Clin Belg 2016 Feb 6:1-5. (Epub ahead of print).

9.         A W Mech, A Farah. Correlation of clinical response with homocysteine

        reduction during therapy with reduced B vitamins in patients with major

        depressive disorders (MDD) are also positive for MTHFR C677T or A1298C 

       polymorphism. J Clin Psychiatry 2016 Mar 29. (Epub ahead of print).

10.     P Ambrosino et Al. Cyclic supplementation of 5-MTHF is effective for the correction of

        hyperhomocysteinemia. Nutr. Res 2015, 35, 489.