prof. Marcello Negri

Negli ultimi decenni la genetica ha fatto progressi che hanno avuto i contorni di una rivoluzione che ha viaggiato ad una velocità impensabile per i più anziani di noi. All’inizio dello scorso anno il governo degli Stati Uniti (1) – considerando concluso il progetto “Genoma umano” con la sua totale mappatura – ha lanciato “la medicina di precisione… per portarci più vicino a curare malattie come il cancro e il diabete” con un impegno che prevede per il 2016 130 milioni di dollari per le ricerche genetiche su almeno un milione o più di volontari e 70 milioni di dollari per l’identificazione dei responsabili dei danni genomici.  F. S. Collins e H. Varnus (2) su una delle più importante riviste annotarono: “il tempo è giusto per questa iniziativa visionaria”. Mi sembra giusto chiosare che altrettanto visionari sono state le iniziative volte ad identificare nei tessuti e liquidi biologici numerosi biomarcatori e ad apportare modifiche al patrimonio genetico che si sono concretizzate nell’ingegneria genetica, produzione di organismi transgenici (OGM) ormai divenuti essenziali in agricoltura e nell’industria.    

Gene editing

Per gene editing si intende la correzione della mutazione del gene che causa la malattia. Fondamentale è stata una biotecnologia in grado di produrre limitatissime modifiche mirate a livello genico, cioè in un punto preciso del DNA, ma cariche di importanti conseguenze. Si tratta del CRISPR = Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari) messa a punto da Emanuelle Charpentier  nel 2012. In pratica, è un taglia e sostituisci: il tratto di DNA in questione viene identificato, un enzima lo taglia (forbice molecolare), poi viene sostituito con una successione di basi nucleiche “normali” introdotte nella cellula. Il metodo è stato ampiamente usato anche in zigoti animali e in cellule umane.

Lo studio di Puping Liang et Al (3) ha rappresentato una svolta: gli autori hanno utilizzato una modifica del CRISPR su zigoti umani tripronucleari derivanti dalla fecondazione di un ovulo da parte di due spermatozoi, quindi destinati ad un brevissimo sviluppo, con la finalità di agire sul gene endogeno della beta-globina. I risultati sono stati scarsamente significativi ed hanno evidenziato le difficoltà di centrare gli obiettivi, tuttavia gli autori ritengono di avere così potuto identificare i problemi per cui concludono: ”il nostro lavoro evidenzia la necessità di migliorare il metodo, un prerequisito per la sua applicazione clinica”. Ma l’aver utilizzato per il gene editing embrioni umani ha scatenato una serie di polemiche.

Pertanto, non stupisce che dall’1 al 3 dicembre 2015 le National Academies of Sciences (4) abbiano indetto un summit internazionale (500 partecipanti, 3.000 in collegamento video) per approfondire l’argomento. Il presidente ha esordito che “noi potremmo essere sulla cuspide di una nuova era nella storia umana… oggi sentiamo che siamo vicini ad essere capaci di modificare il patrimonio ereditario dell’uomo”.  Al termine dei lavori un comitato apposito ha tirato le somme: “sarebbe irresponsabile procederecon qualsiasi uso clinico dell’editing della linea germinale senza e fino a che 1) siano risolte la completa sicurezza e efficacia, e i rischi-benefici del metodo, 2) ci sia un largo consenso delle società scientifiche circa l’appropriatezza delle applicazioni proposte”.

Studi recenti

Riporto qualche esempio di studi pubblicati più recentemente. M. C. Carver e S. H. Orkin (5), riferendosi allo studio di Liang (sostituzione del gene della beta-globina), hanno sottolineato l’importanza del CRISPR-Cas9 in ematologia per quanto attiene le emoglobinopatie; C. L. Ng et Al (6) hanno modificato il genoma di Plasmodium falciparum così da renderlo più sensibile a determinati farmaci antimalarici; altri (7) auspicano il gene editing per curare il diabete, l’obesità, la cardiopatia ischemica; altri studi riguardano virus quali HIV e HSV-1 (virus dell’herpes simplex-tipo 1).

Cosa ne pensa il pubblico

R. J. Blendon et Al. (8) hanno analizzato 17 sondaggi condotti negli USA: “ l’orientamento del pubblico è largamente in linea con quanto concluso dal summit delle NAS” (su riportato). “La massima parte vede con favore la terapia genica per l’uso clinico in pazienti con gravi malattie. La maggioranza non approva il gene editing negli embrioni umani o nelle cellule germinali, ma il livello di opposizione varia in base alle finalità”.    

Bibliografia

1.   www.whitehouse.gov/precisionmedicine

2.   F S Collins, H Varnus. A new initiative on precision medicine. New Engl J Med

      2015, 372, 793.

3.   P Liang et Al. CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human tripronuclear

      zygotes. Protein & cells 2015, 6, 5, 363.

4.   The National Academies Press. International summit on human gene editing.

Washington, 1-3 Dec 2015. DOI: 10.17226/21913

5.   M C Carver, S H Orkin. Customizing the genome as therapy for the beta-

 hemoglobinopathies. Blood 2016 Apr 6. pii: blood-2016-01-678128. (Epub ahead of print).

6.   C L Ng et Al. CRISPR-Cas-modified pfmdr1 protecs Plasmodium Falciparum

 asexual blood stages and gametocytes against a class of piperazine-containing   compounds but potentiates artemisin-based combination therapy partner drugs.

Mol Microbiol 2016 Apr 12. doi: 10.1111/mmi. 13397. (Epub ahead of print).

7.   H Yu, C A Cowan. Genome editing of human pluripotent stem cells for

 modeling metabolic disease. Mol Endocrinol 2016 Apr 13: me 20151290.

 (Epub ahead of print).

8.  R J Blendon et Al. The public and the gene-editing revolution. N Engl J Med

     2016, 374, 1406.