Sentiamo spesso parlare delle mutazioni genetiche e cioè di quei cambiamenti nelle sequenze di nucleotidi che compongono il DNA. Sappiamo che una mutazione del DNA di una cellula può avvenire casualmente oppure come conseguenza dell’esposizione ad agenti mutageni fisici, chimici o biologici.

In relazione alle conseguenze che produce definiamo una mutazione neutra, benefica o dannosa. Nel primo caso essa non influenza significativamente la funzione della proteina codificata, questo perché l’aminoacido sostituito è simile a quello originale e quindi la funzione della proteina prodotta risulta conservata. Nel secondo caso si definisce benefica in quanto può far produrre una proteina con una funzione migliorata o con nuove capacità che sono vantaggiose per l’organismo. Si tratta di un tipo piuttosto raro. Infine una mutazione è definita dannosa se genera un aminoacido che compromette la struttura o la funzione della proteina codificata causando un suo mutato o scarso funzionamento. In questo caso si possono manifestare patologie genetiche o predisposizioni verso malattie. Chiaramente le mutazioni possono essere trasmesse alle generazioni successive se coinvolgono le cellule germinali (ovociti o spermatozoi).

L’accumulo graduale di piccole mutazioni nel corso delle generazioni è alla base dell’evoluzione delle specie in quanto apportando un qualche vantaggio adattativo all’ambiente, diviene un agente evolutivo. Al contrario i tipi di mutazioni non evolutive possono favorire la comparsa di numerose patologie tra le quali le neoplasie.

Esistono vari tipi di mutazioni ma quella che ci interessa in questo articolo è chiamata Missense (in italiano Missenso): con Mutazione Missense (MM) si intende una mutazione nella quale una singola base del DNA è sostituita da un’altra generando la produzione di un codone alterato. Ricordiamo che il codone è l’unità di informazione del codice genetico ed è costituito da una sequenza di tre nucleotidi (tripletta).  La gravità degli effetti di una MM dipende dalla posizione dell’aminoacido da essa codificato nella proteina, dalla sua importanza funzionale e dalla natura chimica dell’aminoacido sostituito.

Anemia falciforme

La condizione più conosciuta associata ad una MM è l’anemia falciforme o drepanocitosi. In questa patologia la proteina dell’emoglobina presenta una mutazione che modifica l’aminoacido glutammato, che è idrofilo, in valina, che è idrofoba. Ne risulta che a causa delle alterazioni dell’emoglobina prodotta i globuli rossi divengono rigidi, la loro superficie si fa irregolare ed assumono la caratteristica forma di una falce. Si tratta di una patologia autosomica recessiva, questo significa che i pazienti con anemia falciforme sono omozigoti per la mutazione. Gli individui eterozigoti, che ricevono un gene mutato da un genitore ed il suo allele sano dall’altro, sono invece asintomatici. L’anemia falciforme è particolarmente diffusa nelle regioni mediterranee (soprattutto africane) e più in generale in quelle aree dove la malaria è endemica e questa diffusione si spiega con il fatto che essa garantisce un effetto protettivo contro questa malattia. Le modificazioni nella struttura dell’emoglobina indotte dall’ anemia falciforme impediscono al Plasmodium Falciparum, il parassita che veicola la malaria, lo sfruttamento delle risorse cellulari.

In generale lo studio delle MM è fondamentale nel campo delle malattie rare. Tra le patologie nelle quali sono presenti tra l’altro mutazioni missenso annoveriamo tra le molte la fibrosi cistica, la Sindrome di Marfan (che ha colpito famosi personaggi storici come Niccolò Paganini, Charles de Gaulle, Abramo Lincoln e forse il faraone Akhenaton), le Sindromi di Ehlers-Danlos e la malattia di Huntington. Quest’ultima è piuttosto conosciuta anche al grande pubblico perché è stata inserita nella trama di serie televisive molto famose (Remy “Thirteen” Hadley in ‘Dr. House’, John Davenport in ‘Diavoli’, Chris in ‘ZeroZeroZero’). È una malattia neurodegenerativa ereditaria causata da una MM del gene HTT. Questa provoca la produzione di una forma anomala della proteina huntingtina che danneggia alcune cellule nervose del cervello. Questo produce la degenerazione delle aree deputate a rendere fluidi e coordinati i movimenti: questi ultimi diventano convulsi e scoordinati, inoltre, nel tempo, si deteriorano le capacità di autocontrollo e di memoria. L’Huntington è devastante. Ad oggi per i pazienti esiste solo l’accettazione della diagnosi in quanto la guarigione è impossibile: l’unica terapia esistente è sintomatica.

Sin qui abbiamo parlato di patologie per le quali conosciamo almeno in parte le conseguenze delle MM ma purtroppo, in generale, sino ad ora non siamo stati in grado di prevedere o quantomeno ipotizzare le conseguenze di una MM e questo nonostante il fatto che tale capacità sarebbe fondamentale per lo studio di un vasto numero di patologie, sia rare sia comuni come il diabete. Sino ad oggi per affrontare lo studio delle singole MM occorrevano mesi di duro lavoro e costi elevati ma dal settembre 2023 le prospettive stanno cambiando radicalmente con l’entrata in campo dell’Intelligenza Artificiale (IA).

L’avvento dell’Intelligenza Artificiale

Nel genoma umano sono presenti decine di milioni di possibili MM e in media ogni persona ne presenta più di 9000, è ovvio che la stragrande maggioranza di esse non siano in grado di produrre alterazioni genetiche rilevanti. Per capire come si esprime una MM abbiamo bisogno in primo luogo di uno strumento che sia in grado di ricostruire la struttura 3D delle proteine espresse con la MM. Questo obiettivo è stato raggiunto con Alpha Fold.  Questo software è stato il ‘game changer’.

AlphaFold

Nel 2018 è stato presentato AlphaFold, un software di IA che è in grado di ricostruire con grande attendibilità la struttura 3D di quasi tutte le proteine conosciute dalla scienza a partire dalla loro codifica DNA e che ha permesso a Deep Mind (Google, Alphabet), la casa che lo produce, di rendere pubblico nel 2022, con la versione AlphaFold 2, un database di 214 milioni di strutture proteiche 3D.

Nello stesso periodo anche Meta, la società proprietaria di Facebook, Instagram e WhatsApp, ha realizzato un software di IA con lo stesso obiettivo noto come ESMFold mediante il quale ha poi pubblicato e reso disponibile un database di 617 milioni di strutture proteiche 3D. Meta afferma che ESMfold è 60 volte più veloce di AlphaFold 2 ma è al contempo meno preciso. Il database creato da ESMFold è di maggiori dimensioni rispetto a quello di Alpha Fold 2 perché ha fatto previsioni a partire da sequenze genetiche che non erano precedentemente state studiate.

Gli scienziati di tutto il mondo utilizzano intensivamente questi due data base. Secondo Meta, il modello ESMfold ha circa 250.000 download mensili a partire dal suo rilascio nel 2022, con 1.000 strutture proteiche previste ogni ora. Sono numeri da capogiro.

D’altra parte, secondo Deep Mind, da quando AlphaFold (nella versione 1) è stato rilasciato, più di un milione di ricercatori e biologi in oltre 190 paesi hanno utilizzato il database per visualizzare tre milioni di strutture proteiche.

Algoritmi di ‘Attenzione’ nel Deep Learning

AlphaFold 2, evoluzione di AlphaFold, ha introdotto nei suoi algoritmi di Deep Learning dei meccanismi di apprensione che sono molto utilizzati nella traduzione e comprensione del linguaggio scritto e parlato (Natural Language Processing, NLP). Vi ricordo che ho già affrontato il tema del Deep Learning in un mio precedente articolo.

Selettività

Sappiamo che il linguaggio umano può essere ambiguo ma anche poco strutturato oppure incompleto: alcune parole sono essenziali per la comprensione dei concetti espressi, altre, invece, possono essere superflue oppure ridondanti. In casi particolari all’interno di una frase posso mancare del tutto delle parole. Tipico può essere il caso di un testo incompleto che si presenta ad un archeologo nello studio dell’epigrafia che è piena di testi frammentari. Da qui nasce l’importanza del riconoscimento delle parole chiave che è alla base del meccanismo di attenzione (Attention).

La chiave alla base degli algoritmi di attenzione è la selettività: essi possono scegliere le parole o le frasi più importanti in un contesto e questo possono farlo sulla base di confronti con modelli di parole che hanno già incontrato ed imparato a riconoscere nella fase di addestramento.

Sia Bard di Google che ChatGPT di OpenAI si servono estesamente degli algoritmi di attenzione.

Potete approcciare il meccanismo dell’attenzione nel seguente video di Google, molto semplice ma efficace.