di Riccardo Bugliosi

Pubblicato il 21/10/2019

Proseguendo il nostro percorso nella Medicina 4.0 affrontiamo un argomento affascinante e rivoluzionario: la stampa 3D in campo biomedico.

Nel mondo dei comuni materiali la tecnologia di stampa 3D è molto diffusa e permette la realizzazione di oggetti tridimensionali mediante la sovrapposizione di strati di materiale a partire da un modello 3D digitale realizzato tramite software di modellazione CAD (Computer-Aided Design). Questo tipo di stampa tridimensionale è definito anche additivo, in contrasto con l’usuale produzione di oggetti che avviene per sottrazione, ovvero rimozione di materiale. Questa tecnologia è di grande interesse e potete approfondirla partendo dalla relativa voce Wikipedia.

Nel momento in cui scriviamo è possibile per chiunque stampare facilmente in 3D oggetti di varia natura, anche molto utili. Nel campo industriale sta avvenendo una vera rivoluzione, questo ne è un esempio.

Non mi stancherò mai di suggerirvi di approfondire le informazioni su Internet realizzando una vostra capacità di discriminazione dei contenuti che debbono provenire da fonti affidabili e, nel nostro caso, scientificamente verificabili.

Stampa 3D in campo biomedico – 3DBioprinting

Per una definizione rigorosa del 3DBioprinting possiamo riferirci all’EPRS (Servizio di ricerca del Parlamento Europeo):
“La biostampa 3D è definita come utilizzo di tecnologie di stampa in 3D per applicazioni correlate al corpo, indipendentemente dal fatto che i prodotti risultanti contengano o meno materiale biologico e che servano o meno a un fine medico. Questa definizione si riferisce a qualsiasi applicazione per la riabilitazione, il sostegno o il potenziamento di qualsiasi tipo di funzionalità biologica.”

Nel nostro caso ci occuperemo quasi esclusivamente del 3DBioprinting di materiale biologico il quale, volendo semplificare, è concettualmente simile alla stampa 3D solo che il materiale utilizzato è di tipo biologico e consiste in un processo che permette di generare strati di cellule viventi preservando la loro specifica funzionalità ed avendo come obiettivo quello di realizzare tessuti organici o interi organi. In seguito accenneremo anche della stampa di molecole e sostanze farmacologiche.

Parlando di 3DBioprinting bisogna introdurre la medicina rigenerativa e per una sua definizione prendiamo spunto da questo documento: “una branca della medicina relativamente nuova e fortemente interdisciplinare focalizzata sulla riparazione, rigenerazione e sostituzione di cellule, tessuti o organi per ripristinare funzionalità fisiologiche compromesse da cause quali difetti congeniti, malattie, traumi o invecchiamento.” In questo contesto lo stato dell’arte è appunto la biostampa che si è imposta come la tecnologia più promettente per rivoluzionare il campo del trattamento di numerose patologie, con applicazioni nello screening farmacologico, negli studi tossicologici e nei trapianti di tessuti ed organi. Per farvi un’idea delle potenzialità del 3DBioprinting potete vedere questo semplice video introduttivo sulla possibile realizzazione di un cuore biostampato.

È avvincente l’idea di poter realizzare in laboratorio organi funzionanti, ciò potrebbe significare una significativa riduzione della sperimentazione farmacologica sugli animali e sugli esseri umani esattamente come, in un futuro ancora non identificabile, la possibilità di fornire organi per il trapianto dando una nuova prospettiva alla soluzione delle problematiche connesse alla loro frequente carenza.

Elementi comuni del bioprinting

Il primo passo nella biostampa consiste nella creazione di un modello 3D. Tale modello digitale dell’architettura biologica da fabbricare è prevalentemente ottenuto a partire da immagini CT e/o RMN provenienti dal paziente che necessita dello specifico tessuto/organo.

Il secondo è la creazione di una “impalcatura” (“Scaffold” è il termine tecnico) che rappresenta il supporto sul quale si strutturerà l’oggetto da riprodurre. Questa struttura, oltre alla funzione di sostegno, deve permettere l’adesione ed il movimento delle cellule, fungere da veicolo sia per i fattori biochimici necessari alle cellule (ad esempio i fattori di crescita) sia per le sostanze necessarie allo sviluppo cellulare.  L’impalcatura riproduce la matrice extracellulare (ECM) che circonda e sostiene le cellule all’interno dei sistemi viventi. Occorre ricordare che nei mammiferi l’ECM è presente nei connettivi, nell’osso, nel derma.

Tipologie di stampa

Semplificando esistono due maggiori approcci. Nel primo si realizzano le impalcature e successivamente su di esse viene depositato il BioInk (“inchiostro” biologico) costituito da cellule differenziate o staminali assieme a numerose altre sostanze. Tale materiale mima l’azione delle strutture delle matrici extracellulari che supportano l’adesione, la proliferazione e la differenziazione delle cellule viventi. Il tutto in un ambiente sterile per evitare fenomeni di contaminazione. Nel caso dell’utilizzo delle cellule staminali si pone la complessa problematica dei fattori di crescita da associare al BioInk che possono indurre differenziazioni o comportamenti cellulari non desiderati. Tra le numerose tecnologie utilizzate in questo settore sono da sottolineare i nanomateriali. Nel secondo approccio, più complesso, si stampano in contemporanea sia l’impalcatura che il BioInk. Il tutto è simile in linea teorica alla tecnica delle stampanti InkJet multitestine di comune utilizzo. Questa seconda tecnica è attualmente testata soprattutto per la generazione di organi come il fegato.

Aziende ed enti attivi nel settore

Esistono numerose aziende attive nell’esplosivo settore del 3DBioprinting, facendo una rapida ricerca su web vi imbatterete ad esempio in alcune il cui principale obiettivo è quello di sviluppare tessuto epatico in vivo per il trattamento di una serie di patologie del fegato per le quali attualmente non esistono terapie efficaci in alternativa al trapianto d’organo. L’obiettivo finale dichiarato è quello di riuscire a posticipare o a ridurre la necessità del trapianto. Troverete inoltre la commercializzazione di cellule epatiche e renali ottenute con il 3DBioprinting per essere utilizzate nella ricerca biomedica e farmacologica. In Giappone opera un’azienda che utilizza un approccio innovativo al 3DBioprinting: la loro tecnologia non utilizza ‘impalcature’ su cui utilizzare il BioInk ma piuttosto genera tessuti ed organi fondendo le cellule tra di loro. Recentemente hanno biostampato tessuto epatico umano che ha mantenuto nel tempo capacità metaboliche funzionali alla sperimentazione di farmaci.

Lo spazio è la prossima frontiera ed il 3DBioprinting non poteva mancare. La NASA ha diffuso questo interessante video sulla biostampa di organi umani sulla Stazione Spaziale Internazionale (ISS) in assenza di gravità.

Applicazioni specifiche in medicina rigenerativa

Di seguito verrà fatta una breve e molto incompleta disamina delle applicazioni della biostampa in questo settore che divengono di giorno in giorno più numerose.

Stampa di organi e tessuti

Si tratta dello scenario più suggestivo ma anche più sperimentale. Il primo passo nella realizzazione di un organo artificiale consiste nel creare un modello dell’originale utilizzando campioni provenienti da biopsie, immagini (TC, RMN). Successivamente una coltura di cellule e nutrienti (chiamata BioInk) viene plasmata mediante una modalità di strato su strato per realizzare strutture molto simili ai tessuti. La “stampante” pone in maniera accurata cellule, proteine, DNA e fattori di crescita in una struttura spazialmente organizzata per guidare la formazione di tessuto e quindi dell’organo. L’obiettivo è quello di tentare di rigenerare o riparare i tessuti. Al momento i progetti più promettenti riguardano la cute e la realizzazione di valvole cardiache.

Un discorso a parte riguarda il cuore. Di recente alcuni ricercatori israeliani hanno realizzato un cuore vascolarizzato a partire da cellule riprogrammate e da altro materiale biologico forniti da un donatore. Siamo ancora agli albori e lo scenario più verosimile nei prossimi anni sarà quello di produrre organi stampati in 3D fruibili per la didattica avanzata e per la simulazione di interventi chirurgici.

Ortopedia

La stampa 3D in questo settore ha il vantaggio permettere di produrre dispositivi ortesici e protesici che si adattano perfettamente alla parte del corpo cui devono essere applicati in quanto sono stati modellati con precisione sulla persona che ne farà uso. Per il 3DBioprinting si deve pensare alle lesioni condrali od osteocondrali con la possibilità di sostituire il tessuto danneggiato con porzioni biostampate. La sperimentazione in questo settore è ancora agli inizi e le difficoltà che si incontrano sono ancora considerevoli. Nonostante si sia consci dei problemi da affrontare, pochi mesi fa l’ESA, Ente Spaziale Europeo, ha comunicato di aver prodotto i primi esempi di pelle e tessuto osseo. Nel seguente video si può vedere la produzione del tessuto osseo in presenza di gravità.

Cardiologia

In questa branca della medicina la sperimentazione riguarda la realizzazione di modelli 3D basati su pazienti reali per la didattica degli interventi cardiologici fornendo uno strumento per la simulazione esplorativa dell’anatomia e della funzionalità, dei vasi e delle valvole, la pianificazione e simulazione di interventi via catetere. E’ in corso un grande sforzo nello studio dello sviluppo di tecnologie che permettano la produzione di valvole cardiache, di cuori artificiali vascolarizzati, vasi sanguigni. Nell’aprile del 2019 un gruppo di ricerca israeliano ha pubblicato un’interessante articolo in merito nel quale è stata descritta la produzione di porzioni di tessuto (Patch) cardiaco complesse, vascolarizzate e perfusibili.  Tali patch hanno caratteristiche immunologiche, cellulari, biochimiche ed anatomiche identiche a quelle del tessuto del paziente preso come modello.

Dermatologia

In questo settore stiamo assistendo ad un vasto investimento da parte dell’industria della cosmesi per ovvi obbiettivi commerciali. Per ciò che riguarda la medicina rigenerativa l’attualità è ancora la sperimentazione mentre è molto vicina la possibilità di sperimentazione tossicologica e farmacologica su porzioni di tessuto epidermico biostampati.

Epatologia

Come accennato, sono stati compiuti diversi esperimenti di produzione di tessuto epatico tramite 3DBioprinting. I risultati sinora raggiunti sono incoraggianti soprattutto finalizzati all’ambito della sperimentazione farmacologica oltre che, in futuro non molto lontano, per la medicina rigenerativa.

Odontoiatria

In questo campo è possibile effettuare scansioni orali e stamparle direttamente in 3D attraverso stampanti 2D o service di stampa 3D. Le stampanti 3D per il settore dentale utilizzano materiali (metallo, ceramica o resine fondibili) funzionali alle necessità del prodotto che si vuole ottenere. Nel campo della chirurgia orale e maxillofacciale la ricerca in corso è basata su materiali stampati in 3DBioprinting ed è volta a fabbricare protesi fisse e rimovibili. I primi risultati sono stati positivi sia per le proprietà fisiche che per quelle tecniche dei materiali prodotti. I tempi delle varie operazioni si riducono e se la protesi prodotta non si adatta al paziente basta correggere il file 3D che fa da modello per la stampa.

Otorinolaringoiatria

In Australia un team dell’Università Wollongong  in collaborazione con altri istituti sta sperimentando un sistema di bioprinting 3D progettato per realizzare un orecchio umano stampato in 3D per pazienti affetti da Microtia. La biostampante è stata chiama 3D Alek e produce la cartilagine per creare orecchie utilizzate nella chirurgia riparativa di patologie deformative.

Ulteriori scenari

Farmacologia

Lo scenario che si prospetta in questo campo è la produzione di farmaci altamente personalizzati per il singolo paziente. Si può pensare di ‘stampare’ più farmaci in un’unica compressa facendo in modo che il rilascio dei singoli principi attivi sia funzionale alla sua farmacocinetica. L’aspetto negativo di questa tecnologia consiste nel fatto che anche i produttori di droghe potrebbero utilizzare queste tecnologie con risultati facilmente immaginabili.

Strumenti chirurgici

E’ facile immaginare la realizzazione di specifici strumenti chirurgici che si adattino ad una particolare operazione nel contesto dell’anatomia di un paziente. Questo articolo può illuminarvi sugli scenari che si aprono.

Ricerca sul cancro

Il 3DBioprinting è di estremo interesse in questo settore in quanto gli attuali modelli bidimensionali di sviluppo delle masse tumorali con l’interazione tra le cellule, i tessuti e le varie sostanze che interagiscono in maniera complessa non tengono conto della tridimensionalità del sistema coinvolto. La ricostruzione offerta dai tessuti 3D biostampati permetterà di studiare in maniera più verosimile le interazioni cellula-cellula e cellula-matrice di tali sistemi con cellule viventi. Un esempio è dato da uno studio non molto recente, ma esplicativo, sul carcinoma ovarico nel quale sono stati utilizzati come base del bio-modello strutturale, sia cellule tumorali che fibroblasti.

Viaggi spaziali

Come già evidenziato l’ESA e la NASA stanno studiando la possibilità di utilizzare la biostampa 3D per supportare il trattamento medico nel corso di spedizioni spaziali di lunga durata e nei futuri insediamenti extraterrestri (3D Printing of Living Tissue for Space Exploration). Nell’ articolo citato ci si può rendere conto dello stato di avanzamento di questa della ricerca nel settore spaziale. In particolare viene evidenziato che “Le cellule della pelle possono essere biostampate utilizzando come BioInk nutritivo plasma sanguigno umano che può essere facilmente ottenuto dagli astronauti dell’equipaggio”. Questo BioInk pone dei problemi in assenza di gravità a causa della sua viscosità in tale condizione ma queste difficoltà sono state superate. “La produzione di porzioni di osso coinvolge la biostampa di cellule staminali umane con un BioInk simile a quello utilizzato per la pelle con l’aggiunta di un cementante osseo a base di fosfato di calcio nel ruolo di struttura di supporto per il biomateriale.”

Conclusioni

A tutt’oggi il 3DBioprintg rappresenta sia una realtà che una grande opportunità per la ricerca farmacologica e la simulazione medica e chirurgica. Modelli molto precisi di strutture anatomiche dei pazienti permettono una qualità terapeutica ed un processo medico di intervento altrimenti non realizzabile. In un futuro dai tempi non prevedibili saremo probabilmente in grado di produrre organi trapiantabili con le evidenti rivoluzionarie ripercussioni nella medicina rigenerativa. Gli enormi investimenti e le grandi aspettative di questo settore favoriscono il suo sviluppo che potrà avere risultati che forse ci sorprenderanno.

Al contempo non dobbiamo dimenticare alcune problematiche che la disponibilità futura del 3DBioprinting potrà comportare. La biostampa 3D potrà avere sia fini medico terapeutici e rigenerativi che non. Ad esempio in futuro potrebbe dare la possibilità di intervenire sul corpo umano nel senso di un “potenziamento” di alcune capacità fisiche sia di resistenza che di durata. In questo senso risulta difficile differenziare la medicina rigenerativa dal semplice potenziamento. Esiste poi la problematica del controllo della produzione delle stampe una volta fossero disponibili stampanti di larga disponibilità. L’esempio di prodotti biochimici per uso ricreativo è un esempio esplicito al riguardo. Problemi etici e legislativi: come si potrà garantire la qualità degli organi prodotti? Come si potrà controllare la produzione di organi al di fuori di strutture certificate e assoggettate a norme riconosciute? I costi: con tutta probabilità i primi prodotti della biostampa avranno un costo molto elevato, come si potrà evitare di discriminare la loro distribuzione in senso economico? Non ultime le problematiche relative ai diritti di proprietà intellettuale. Per una documentazione solida ed approfondita al riguardo vi consiglio il documento del Servizio Ricerca del Parlamento europeo “Biostampa 3D per scopi medici e di potenziamento. Aspetti etici e giuridici”

 A presto e buon eHealth!

Immagine di anteprima: Foto di Rob Wingate su Unsplash

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Per suggerimenti o domande al dott. Riccardo Bugliosi, scrivere a comunicazione@cassagaleno.it

Riccardo Bugliosi è un medico, specialista in medicina interna che lavora nell’ICT in settori anche diversi dalla medicina. Ha pregressi studi in Fisica ed Ingegneria Elettronica. Le sue pubblicazioni scientifiche e di divulgazione sono facilmente reperibili sul web.

Parole chiave: eHealth, 3DBioprinting, biostampa 3D, BioInk, Scaffold, NASA, ESA, organi e tessuti artificiali, medicina rigenerativa, nanomateriali, farmacologia oncologica, simulazione e modellistica in medicina, Hypnerotomachia Poliphili.