Data di pubblicazione: 27 ottobre 2022

di Riccardo Bugliosi

La biologia è radicalmente cambiata negli ultimi anni: è passata dall’essere una scienza descrittiva ad una della progettazione. Gli sviluppi della genetica e la scoperta del DNA ricombinante come modo efficace per modificare le informazioni genetiche hanno portato prima allo sviluppo dell’ingegneria genetica e conseguentemente a quello della biologia sintetica.

La biologia sintetica è una nuova area di ricerca multidisciplinare che abbraccia sia l’ingegneria che la biologia e permette di progettare e produrre organismi sintetici artificiali ancora non esistenti in natura esattamente come di riprogettare e produrre quelli esistenti.

Le biotecnologie, usufruendo delle vaste potenzialità offerte dalla biologia sintetica, stanno producendo farmaci bioterapeutici programmati con geni e componenti molecolari specifici in grado di combattere in maniera innovativa numerose patologie sistemiche. In questo campo troviamo i biotici sintetici che sono microorganismi ingegnerizzati (cioè probiotici viventi) geneticamente modificati che svolgono una funzione specifica sia a scopo diagnostico che terapeutico. Ricordiamo che il termine probiotico si riferisce a quei microrganismi che si dimostrano capaci, una volta ingeriti in adeguate quantità, di esercitare funzioni benefiche per l’organismo.

Essendo in grado di attivare, inibire o modulare l’attività biologica possono essere sfruttati per realizzare nuove terapie verso una varietà di malattie rare, di patologie metaboliche, di patologie autoimmuni ed infiammatorie. Questi biofarmaci hanno, tra l’altro, il vantaggio di essere caratterizzati da una produzione rapida ed economica.

I grandi progressi offerti dalla biologia sintetica sono permessi anche dall’utilizzo pervasivo dell’Intelligenza Artificiale (IA). La quantità e complessità dei dati biologici, l’incompletezza delle informazioni sui metadati nonché la frequente mancanza di un formato descrittivo comune degli stessi dati rappresentano sfide imponenti che è stato possibile affrontare con l’IA ed in particolare con il Machine Learning (ML). I biologi sintetici traggono notevoli vantaggi dall’utilizzo di metodi di Deep Learning (una branca del ML che utilizza le Reti Neurali con più strati di neuroni artificiali che sono adatti ad ‘apprendere’ in maniera più approfondita sulle informazioni ricevute), esattamente come dai progressi nella sintesi e nel sequenziamento del DNA e dalle nuove tecnologie dell’automazione.

Fenilchetonuria

Un esempio esplicativo delle possibilità terapeutiche dei biotici sintetici è quello della fenilchetonuria. Si tratta di una rara patologia metabolica di origine genetica caratterizzata da alterazioni del gene che codifica per la fenilalanina idrossilasi. Ciò causa l’incapacità dell’organismo di scomporre l’aminoacido fenilalanina presente nelle proteine alimentari comportando un accumulo di fenilalanina nel sangue e la presenza di alti tassi e di fenilpiruvato nelle urine. Se non trattati, i pazienti affetti da fenilchetonuria possono sviluppare disabilità sia intellettive croniche che dello sviluppo neurologico e psichiatrico. Possono inoltre presentare convulsioni e problemi cardiaci.

I soggetti affetti da fenilchetonuria devono seguire una dieta restrittiva per evitare cibi contenenti fenilalanina ma, siccome si tratta di un aminoacido essenziale e quindi non sostituibile, esso deve comunque essere somministrato seppure sotto stretto controllo. Se ne deduce che tale dieta è estremamente difficile da seguire, di qui la necessità della terapia farmacologica.

È stato progettato uno specifico batterio, geneticamente modificato (probiotico), il quale introduce nell’organismo sia due enzimi in grado di metabolizzare la fenilalanina sia un vettore che consente all’organismo di assorbirla più facilmente. A questo scopo è stato utilizzato un ceppo del microrganismo Escherichia coli Nissle che normalmente è in grado di metabolizzare fenilalanina.

Assunto per via orale, il medicinale può rimanere inattivo fino a quando raggiunge l’intestino dove viene attivato un “interruttore” programmato nel medicinale, innescando così la produzione di enzimi.

Microbiota intestinale e sue alterazioni

La colonizzazione microbica del nostro intestino inizia prima della nascita e continua a modificarsi e diversificarsi fino alla stabilizzazione, che si verifica verso i 3 anni di età. Tale colonizzazione, il microbiota intestinale, è composto da miliardi di microrganismi appartenenti a circa 1000 specie microbiche diverse i cui geni codificano per la maggior parte proteine che svolgono funzioni metaboliche cruciali per il benessere dell’organismo ma che, d’altro canto, possono anche essere responsabili o corresponsabili di numerose patologie.

La corretta composizione e funzionalità del microbiota (eubiosi) ha un ruolo fondamentale nell’immunità, nella digestione, nelle funzionalità cerebrali ed in numerosi altri aspetti dell’omeostasi correlata alla salute.

Al contrario una disbiosi intestinale, e cioè un alterato equilibrio microbico all’interno dell’intestino, rappresenta una condizione per la quale negli ultimi anni è emersa con sempre maggiore evidenza una correlazione con stati infiammatori generalizzati e quindi con patologie come la sindrome del colon irritabile, la celiachia, le infiammazioni intestinali croniche (morbo di Crohn e rettocolite ulcerosa), l’osteoartrosi, il cancro del colon retto. Alla disbiosi si pensa sia correlata anche la patogenesi di vari disordini metabolici tra cui l’obesità, il diabete di tipo 2, le patologie epatiche non alcoliche, le malattie metaboliche e la malnutrizione.

Nello specifico la conferma della correlazione tra alterazioni nella composizione del microbiota intestinale e le malattie autoimmuni ha generato un rinnovato interesse nello studio dei microrganismi presenti come potenziali candidati nello sviluppo dell’autoimmunità.

Dobbiamo ricordare a questo punto che, correlato al termine di microbiota, troviamo quello di microbioma e non è infrequente che i due termini vengano utilizzati come sinonimi anche se non è così; microbioma si riferisce alla totalità del patrimonio genetico espresso dallo specifico microbiota.

Ogni organismo vivente ha il suo genoma e cioè il suo patrimonio genetico: il microbioma è il genoma del microbiota, il patrimonio genetico dell’insieme dei microrganismi che lo compongono. Studiare il microbioma permette di conoscere la struttura del microbiota e quindi i microorganismi che lo compongono e ciò permette di studiarne le funzioni ed il metabolismo.

 Artrite reumatoide

A seguito della scoperta del ruolo svolto dal microbiota intestinale come mediatore dell’infiammazione, studi clinici mirati hanno evidenziato che tale microbiota differisce nei soggetti con artrite reumatoide (AR) precoce rispetto ai soggetti di controllo. Tale patologia è inoltre caratterizzata da alterazioni quantitative dei gruppi batterici sempre rispetto ai controlli. Da notare che le alterazioni del microbiota sono correlate sia al rischio che alla gravità della malattia. Al riguardo uno studio pubblicato su Genome Medicine ha confermato che la futura valutazione della prognosi dei pazienti con AR sarà molto probabilmente basata sullo studio del loro microbiota.

Recenti studi hanno scoperto che i pazienti con AR trattati con DMARD (farmaci antireumatici modificanti la malattia) mostrano un ripristino parziale del microbiota intestinale eubiotico. Ne risulta che lo studio dell’impatto dei DMARD sulla composizione microbica intestinale e le conseguenti influenze sul sistema immunitario del paziente possono aiutare a scoprire nuovi approcci terapeutici per l’AR.

 Lupus Eritematoso Sistemico (LES)

Nei pazienti con LES attivo e remissivo è presente una disbiosi evidente del microbiota intestinale la cui presenza può essere utilizzata come elemento diagnostico di tale patologia. Inoltre in questi pazienti si evidenziano configurazioni caratteristiche di disbiosi che sono direttamente correlate allo stato di attività della malattia.

Anche in questo caso, come nell’artrite reumatoide, migliorare la comprensione del microbioma intestinale ci fornirà nuove opportunità terapeutiche e migliori strategie diagnostiche.

Per concludere potremmo dire che le rivoluzioni tecnologiche in atto nella biologia sintetica assistita dall’Intelligenza Artificiale (AI) stanno giocando un ruolo fondamentale nello sviluppo di nuovi approcci terapeutici verso una vasta gamma di patologie che hanno in comune una notevole complessità patogenetica.

A presto

Per contattare l’autore potete scrivere una mail a: comunicazione@cassagaleno.it

Riccardo Bugliosi è medico, specialista in Medicina Interna. Ha pregressi studi universitari in Fisica ed Ingegneria Elettronica. Esperto di Intelligenza Artificiale lavora nell’ICT. Le sue pubblicazioni sono facilmente reperibili sul web.