di Riccardo Bugliosi
Pubblicato il 30/07/2020
Nei precedenti articoli abbiamo accennato alla corsa che si sta concretizzando per realizzare nei tempi più brevi possibili il vaccino per la Covid-19. In questo articolo cercheremo di approfondire il lavoro che sta compiendo una delle più note ed innovative aziende Biotech del settore.
Come premessa vi invito a leggere il rapporto che il CAHAI (comitato ad hoc del Consiglio d’Europa per l’Intelligenza Artificiale ha redatto dal titolo IA e lotta contro il Coronavirus Covid-19 dal quale prendo una citazione in toto per introdurvi agli argomenti che approfondiremo:
“La start-up americana Moderna si è distinta per la padronanza di una biotecnologia basata sull’acido ribonucleico messaggero (mRNA) per la quale lo studio del ripiegamento delle proteine è essenziale. È riuscita a ridurre significativamente il tempo necessario per sviluppare un prototipo di vaccino testabile sull’uomo grazie al supporto della bioinformatica, di cui l’IA (Intelligenza Artificiale) è parte integrante.”
Premesse finanziarie
La maggior parte delle società che sviluppano tecnologie molto innovative nel campo delle biotecnologie nascono come start-up che necessitano, ovviamente, di cospicui fondi per far partire e mantenere i loro progetti.
Moderna è attualmente una società solida finanziariamente ma ha potuto nel tempo attingere fondi da importanti finanziatori. Oggi è nel portafoglio di importanti incubatori biotech di tipo private equity. Tali incubatori sono società il cui scopo è quello di supportare, integrare e far sviluppare le migliori risorse umane ed industriali, incluse le start-up, per realizzare progetti innovativi nel campo delle biotecnologie.
Segnalo questo aspetto perché detti incubatori investono forti somme di denaro ma, ovviamente, con oculatezza.
Chi sviluppa vaccini (e chi finanzia il loro sviluppo) sa molto bene che il processo è costoso e le probabilità di successo sono basse. Storicamente si è verificato che pochi studi su di un vaccino portano a prodotti efficaci e sicuri. Ciò che rende Moderna molto interessante è l’approccio fortemente innovativo nello studio, nella progettazione e nella produzione di vaccini e terapie personalizzate.
Vaccini ad mRNA
Esistono varie tipologie di vaccini, per una loro disamina, nel contesto della Covid-19, vi rimando a questo articolo. Da questo momento parleremo solo dei vaccini ad mRNA.
Volendo sintetizzare le loro principali caratteristiche esse sono:
- Semplicità di realizzazione: possono essere progettati più velocemente e con un minor costo rispetto ai quelli tradizionali.
- Sono più adatti ad essere prodotti in casi emergenziali come le pandemie.
- Sono potenzialmente utili sia nel caso di malattie infettive che nella terapia delle neoplasie e delle allergie.
- Stimolano sia la risposta immunitaria acquisita (detta anche adattativa o specifica) sia quella innata. I vaccini classici cha abbiamo utilizzato sinora stimolano prevalentemente la risposta acquisita.
- Molto di quello che sappiamo in questo settore deriva dallo studio dell’mRNA dei tumori che ha portato a terapie sperimentali e promettenti per alcune neoplasie.
- Sono più sicuri per il nostro organismo in quanto non necessitano di adiuvanti nella loro produzione al fine di stimolare la reazione immunitaria.
- Sono ancora allo stato di ricerca avanzata ma offrono uno scenario terapeutico e preventivo di estremo interesse. La loro utilità sul campo si verificherà a breve proprio nel contrastare la Covid-19.
Alcune delle sfide che debbono ancora essere affrontate e superate più approfonditamente riguardano:
- Effetti indesiderati: sono legati al fatto che il filamento di mRNA può produrre una reazione immunitaria differente da quella attesa. Al fine di minimizzare questo rischio i filamenti vengono prodotti per renderli il più possibile simili a quelli delle cellule dei mammiferi.
- Tipologia di somministrazione: è uno degli aspetti critici di questi vaccini. Attualmente il 70% dei trial clinici con acidi nucleici utilizzano come vettore virus ricombinanti come retrovirus, adenovirus etc. Questi virus sono geneticamente modificati per prevenire la loro replicazione nella cellula ospite. Hanno un’alta capacità di trasmettere il materiale genetico ma possono stimolare risposte oncogenetiche ed immunogenetiche non volute.
Nel caso dei vaccini ad mRNA non si utilizza questa tecnica. I loro sistemi di trasporto nucleotidico non virale sono sicuri, la loro produzione è semplice ed economica ma soffrono ancora di efficacia di trasferimento endocellulare. Spesso l’mRNA inoculato nel circolo viene alterato e reso inutilizzabile dall’organismo. Per superare questo problema l’mRNA viene incluso in liposomi oppure, più recentemente, si utilizzano le nanotecnologie mediante la creazione di nanotrasportatori chimici (Chemical Nanocarriers).
- Immagazzinamento: allo stato i vaccini ad mRNA si conservano unicamente a bassa temperatura. Si sta studiando la possibilità di immagazzinarli a temperature ordinarie per favorire lo stoccaggio e la distribuzione.
I vaccini ad mRNA trasportano un filamento di mRNA che codifica proteine specifiche degli agenti patogeni che si vogliono combattere, nello specifico della Covid-19, la proteina dello Spike del coronavirus Sars-Cov19, con l’obiettivo di stimolare l’organismo a produrre anticorpi (efficaci) contro di esse. L’aspetto più interessante di questa tecnologia consiste nel fatto che per produrre le molecole ‘Spike’ vengono utilizzate le cellule dello stesso organismo target.
Se volete un’affascinante lettura sulla storia della scoperta dell’RNA messaggero e, successivamente, dei ribosomi vi suggerisco la lettura dell’ultimo libro di David Quammen, l’autore di SpillOver, “L’albero intricato”. In esso, tra l’altro, è descritta in maniera davvero coinvolgente la storia della filogenetica biologica.
Il fatto che questa tecnologia desti molto interesse è dimostrato dalla constatazione che le due principali aziende in questo settore, Moderna Inc. e CureVac hanno ad oggi attratto cospicui fondi. Moderna sta realizzando i trial clinici con il National Institute of Health e collabora con Lonza per produrre il vaccino per la Covid-19 chiamato mRNA-1273. Lonza in particolare avrebbe il compito di produrre il vaccino nei suoi stabilimenti in USA ed in Svizzera. Le due società stanno comunque sviluppando ulteriori stabilimenti con l’obiettivo di poter produrre un miliardo di dosi l’anno.
CureVac, della quale parleremo in un prossimo articolo, ha un business plan simile ma collabora con la Bill & Melinda Gates Foundation, è stata acquisita al 23% dal governo federale tedesco, questo per evitare che la società possa essere acquisita da privati con scopi esclusivamente commerciali per ciò che riguarda la distribuzione dell’eventuale vaccino e, soprattutto, per preservare l’indipendenza delle sue ricerche.
Sia Moderna che CureVac hanno ricevuto fondi dal DARPA (Defense Advanced Research Projects Agency degli USA). Vi ricordo che la DARPA è famosa perché strettamente correlata con la nascita di Internet e del suo protocollo di trasmissione dati TCP/IP.
Ovviamente questo scenario potenzialmente molto suggestivo deve ancora essere validato sia nella sua interezza tecnologica sia nella pratica clinica. E’ quello che sta avvenendo con la fase 2 ed ulteriormente nella successiva fase 3 della sperimentazione.
Moderna, allo stato dei fatti, è stata molto riservata nel pubblicare informazioni dettagliate sul lavoro che sta svolgendo sui vaccini ad mRNA. Possiamo però supporre alcuni elementi che potete trovare a questo link.
Intelligenza Artificiale
Secondo la descrizione che la stessa Moderna fa del proprio progetto tecnologico, l’RNA messaggero viene visto come un software le cui potenzialità vengono di volta in volta espresse per produrre vaccini ed altre terapie immunologiche. L’enorme potenziale di questo approccio consiste nella vasta gamma di possibili applicazioni nella medicina preventiva e terapeutica. Una singola tecnologia che ha prodotto una specifico prodotto, una volta dimostratasi efficace, può portare con relativa semplicità allo sviluppo di ulteriori prodotti per patologie anche molto differenti tra loro. Nella descrizione del loro approccio aziendale l’informatizzazione e la digitalizzazione sono fondamentali. Sono attrezzati con una forte componente Cloud nella infrastruttura digitale. Ciò permette loro di sfruttare massivamente gli strumenti che offre una struttura Cloud in senso di data collection, data management, e data mining. D’altronde i servizi Cloud ormai sono intrisi di Intelligenza Artificiale. Nello specifico l’IA è fondamentale nei progetti di Moderna per realizzare il data analytics e la modellazione predittiva supportata dal Machine Learning. Questo permette di accelerare in maniera drastica i processi di ricerca e sviluppo e, successivamente, di produzione.
Moderna riferisce di utilizzare AWS di Amazon, un vasto servizio di Cloud Computing che include servizi di IA particolarmente avanzati.
A questo link troverete una tabella che propone le attuali linee di studio terapeutiche di Moderna. Per ciò che riguarda i vaccini vi sintetizzo quelli che ritengo più significativi:
| Moderna: Vaccini profilattici | |
| mRNA-1647 | CMV- Citomegalovirus |
| mRNA-1893 | Zika |
| mRNA-1172/Merck V172 | RSV Virus Respiratorio Sinciziale (con Merck) |
| mRNA-1177 | RSV Virus Respiratorio Sinciziale |
| mRNA-1653 | hMPV/PIV3 |
| mRNA-1345 | RSV pediatrico |
| mRNA-1189 | EBV Virus di Epstein-Barr |
| mRNA-1851 | Influenza H7N9 |
| mRNA-1273 | SARS-CoV-2 |
| Moderna: Vaccini per il cancro | |
| mRNA-4157 | VPC – Vaccino personalizzato per il cancro |
| mRNA-5671 | Vaccino per il cancro pancreatico |
Il ruolo che l’IA ha nello sviluppo di queste terapie e vaccini può essere così sintetizzato:
- Sviluppare e velocizzare la comprensione della struttura proteica 3D espressa dal materiale genetico dell’agente patogeno e la successiva identificazione di uno o più target proteici capaci di essere obiettivo di una risposta efficace da parte del sistema immunitario umano.
- Comprendere l’andamento e le basi biocliniche della patologia mediante il Machine Learning applicato alla letteratura internazionale sull’argomento. Ciò aiuta ad identificare ed integrare elementi di conoscenza altrimenti non identificabili in virtù della vastità delle informazioni disponibili.
- Identificando, come nel caso della Covid-19, possibili farmaci tra quelli già esistenti capaci di avere un’efficacia nel frenare lo sviluppo della patologia.
Come Moderna realizza una terapia mRNA antitumorale personalizzata
Per finire con la panoramica sulla ricerca svolta da Moderna vi descrivo brevemente il loro moderno approccio terapeutico per alcune neoplasie: si tratta di realizzare un ‘vaccino’ personalizzato sul DNA dello specifico paziente.
Il processo per realizzare tale trattamento personalizzato inizia prelevando una coppia di profili genetici da ciascun paziente. Il primo dalla biopsia del tumore, il secondo da cellule sanguigne sane. A questo punto gli algoritmi di IA confrontano le due sequenze di DNA e producono una lista di sequenze bersaglio, ciascuna codificante una differente proteina mutante espressa dalla neoplasia. Gli algoritmi selezionano le proteine che risultano utili a stimolare il sistema immunitario ad attaccare le cellule neoplastiche. In ultima analisi si fa un sofisticato confronto tra DNA sano e DNA neoplastico. A questo punto si realizza una molecola di DNA (plasmide) con le specifiche mutazioni neoplastiche. Vengono poi sintetizzati, a partire dal plasmide, filamenti di mRNA che vengono assemblati assieme a nanoparticelle lipidiche che li rendono stabili all’interno del corpo umano. In questa maniera si è prodotto un ‘vaccino’ specifico di paziente per la sua particolare neoplasia che stimola il sistema immunitario a riconoscere e combattere le cellule neoplastiche riconosciuto come non-self.
Approfondimenti per i vaccini ad mRNA
In questo settore vi suggerisco, per la chiarezza dell’esposizione, la lettura di questa introduzione sull’argomento dell’Università di Cambridge.
Potete inoltre fare riferimento sia a questo articolo della rivista di Ricerca & Innovazione della Commissione Europea che a questo articolo dal titolo “Amplifying RNA Vaccine Development” sul New England Journal of Medicine.
A presto
Immagine di anteprima: Foto di Bicanski da Pixnio
Parole chiave: Vaccini mRNA, Sars-CoV-2, COVID-19, Coronavirus, Machine Learning, Deep Learning, Big Data, Cloud Computing, Biologia Computazionale, Bioinformatica, Nanotecnologie, Moderna Inc., CureVac, NIAID, DARPA, Hypnerotomachia Poliphili.
L’autore desidera ringraziare l’amico Fabio Mariotti per la fattiva collaborazione nella revisione del testo ai fini della sua leggibilità.
Per contattare l’autore potete scrivere una mail a: comunicazione@cassagaleno.it
*Riccardo Bugliosi è medico, specialista in medicina interna. Esperto di Intelligenza Artificiale. Lavora nell’ICT in settori anche diversi dalla medicina. Ha pregressi studi in Fisica ed Ingegneria Elettronica. Le sue pubblicazioni scientifiche e di divulgazione sono facilmente reperibili sul web.
